Publikation

A. M. Voll, C. Meyners, M. C. Taubert, T. Bajaj,T. Heymann, S. Merz,A. Charalampidou,J. Kolos, P. L. Purder,T. M. Geiger, P. Wessig, N. C. Gassen, A. Bracher, F. Hausch
Makrozyklische FKBP51-Liganden enthüllen einen transienten Bindungsmodus mit erhöhter Selektivität
Angew. Chem. 2021, 133, 13366-13372
DOI: 10.1002/ange.202017352
Subtyp-Selektivitätist oft eine Herausforderung bei der Wirkstoffentwicklung. Ein Beispiel ist das FK506-bindende Protein51 (FKBP51) als Wirkstoffziel. Die am weitesten fortgeschrittenen FKBP51-Liganden der SAFit-Klasse sind hochselektiv gegenüber FKBP52,differenzieren aber kaum gegenüberden eng verwandten Proteinen FKBP12 und FKBP12.6. Eine Makrozyklisierungsstudie ergab,dass viele dieser makrozyklischen Analoga eine unerwartete, neuartige Präferenz für FKBP51 gegenüber FKBP12 und FKBP12.6 haben. Strukturellen Studien zufolge weisen diese Makrozyklen einen neuen Bindungsmodus auf,mit einer transienten Protein-Konformation,die für die kleinen FKBPs ungünstig ist. Mithilfe eines konformationssensitiven Assays zeigen wir,dass dieser Bindungsmodus in Lösung auftritt und charakteristisch für diese neue Verbindungsklasse ist. Die Makrozyklen sind nicht immunsuppressiv, binden FKBP51 in Zellen und blockieren die zelluläre Wirkung von FKBP51 auf IKKa. Die Ergebnisse liefern ein neues chemisches Gerüst für verbesserte FKBP51-Liganden und die strukturelle Grundlage für eine erhöhte Selektivität.
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